تعداد صفحات پایان نامه: 125 صفحه
در این پست می توانید متن کامل این پایان نامه را با فرمت ورد word دانلود نمائید:
جهت دریافت دکتری داروسازی
موضوع :
بررسی اثر ملاتونین در زخم معد ه ناشی از اتانول در موش صحرایی کلستاتیک
اساتید راهنما :
جناب آقای دکتر مرتضی ثمینی- جناب آقای دکتر احمد رضا دهپور
سرکار خانم دکتر لیلا معزی
بررسی اثر ملاتونین بر زخم معده ناشی از اتانول در موش صحرایی کلستاتیک
هدف:
با توجه به اینکه زخم معده در موجودات کلستاتیک بیش از موجودات نرمال مشاهده می شود، هدف این پایان نامه بررسی نقش ملاتونین در کاهش این زخم می باشد. ملاتونین هورمون مترشحه اپی فیز که از L – تریپتوفان سنتز می شود در دستگاه گوارش وجود داشته، اثر محافظتی در برابر رادیکالهای آزاد دارد.
در این مطالعه اثر ملاتونین بر زخم معده ناشی از اتانول o 96 در Rat های نرکلستاتیک بررسی می گردد.
زخم های معده به شکل ماکروسکوپی با متد J. Score اندازه گیری شدند. ملاتونین پس از کلستاتیک کردن حیوانات و بروز علائم کلستاز( یک هفته)، به صورت داخل صفاقی با دوزهای 1،5/2،5،10،20 mg/kg به طور وابسته به دوز زخم های ایجاد شده توسط اتانول را کاهش داد.
به نظر می رسد مهار عملکرد رادیکالهای آزاد به وسیله ملاتونین ممکن است یکی از راههایی باشد که اثر محافظتی خود را بر غشای معده اعمال می کند. در موشهای صحرایی کلستاتیک این اثر به نسبت موشهای غیر کلستاتیک بیشتر مشاهده شد. به علاوه ملاتونین حتی در دوزهای پائین، یک عامل مکفی در کاهش عوارض کلستاتیک است. در این مطالعه 5 گروه، کنترل، Sham، نرمال سالین + BDL، اتانول+BDL و گروه ملاتونین+ اتانول+ BDL با دوزهای مختلف مورد بررسی قرار گرفتند.
فصل اول
اهمیت مسأله
بیان مسئله
اهمیت موضوع
اهمیت مسأله:
همانطور که می دانیم رادیکالهای آزاد به DNA، پروتئین ها و لیپیدها از راههای مختلف صدمه می زنند و منجر به صدمه به ژن ها، پروتئین های ساختمانی، آنزیمها و سطح سلولها می شوند و از این راه کلیه اعمال بدن را می توانند مختل کنند.
اتانول از آن دسته موادی است که تولید رادیکالهای آزاد می کند از جمله رایکالهای اکسیژن، و از سنتز GSH جلوگیری می کند و از میزان آن را در بافتها کم می کند. همچنین میزان Malandial dehyde: MDA را افزایش داده و به طور کلی در حیوانات و انسان سیستم دفاعی آنتی اکسیدان بدن را ناتوان می کند. بافتهای مختلف با مصرف اتانول آسیب می بیند از جمله کبد، سیستم اعصاب مرکزی، قلب، ریه و بیضه ها. به نظر می رسد معده نیز از جمله بافتهایی است که تحت تأثیر رادیکالهای آزاد حاصل از اتانول آسیب می بیند مانند ایجاد زخم معده و همانطور که می دانیم مصرف اتانول و نوشیدنی هایی که حاوی آن است اگر چه در ایران بسیار کم ولی در سطح جهان معمول است. پس اگر بتوان ماده ای را یافت که بتواند از تولید رادیکالهای آزاد حاصل از اتانول جلوگیری کند در عین حال خود نیز بی ضرر باشد، کمک بسیار بزرگی برای رفع این مشکل کرده‌ایم.
لذا با توجه به گزارشات متعدد مبنی بر حضور بیشتر زخم های گوارشی در بیمارانی که علل مختلف دچار کلستاز می شوند و همچنین گزارشاتی که نشان می دهند در کلستاز،افزایش ترشح اسید، کاهش جریان خون دیواره معده و افزایش تشکیل رادیکالهای آزاد داریم و از سوی دیگر نقش ملاتونین در کاهش زخم معده از طریق مهار عملکرد رادیکالهای آزاد و اثر آن در محافظت از سلولها، به نظر می‌رسد ملاتونین بتواند نقش مهمی در جلوگیری از زخم معده موجودات کلستاتیک بازی کند.
بیان مسئله:
اتانول احتمالاً از کم قدرت ترین داروهای مورد استعمال انسان است. در حین حال عوارض و مرگ و میر آن از نظر شیوع بیش از مجموع کلیه داروهای دیگر است.
در ایران به خاطر دین حاکم بر آن مصرف اتانول و سایر نوشیدنیهای حاوی آن، پائین است ولی حدود 80 % بالغین ایالات متحده آمریکا مشروبات الکلی مصرف می کنند. تخمین زده می شود که 5 تا 10 درصد مردان بالغ این اجتماع در دوره ای از زندگی خود با مشکلات ناشی از مصرف الکل روبه رو می شوند نظر داده اند که عواملی اساسی چون گلوتاتیون ممکن است در الکلی ها به علت سوء جذب کاهش پیدا کند و بدین طریق رادیکالهای سمی که به وسیله این ماده جذب می شوند باعث آسیب های کبدی، معدی و…. گردد.
زخم های پپیتیک عبارت از ضایعاتی هستند که در مخاط معده یا دوازدهه قرار داشته و توسط عمل هضمی اسید و پپسین معده آسیب پذیر می باشند. این لایه ها مناطقی هستند که عاری از مخاط بوده و به عمل هضم حساسیت نشان می دهند. ترشح غیر کنترل شده اسید هیدروکلریک و زخم شدن موکوس معده در نتیجه فاکتورهای مختلفی می باشد. اگر چه مکانیسم ترشح اسید از سلولهای پاریتال به خوبی شناخته شده است ولی پروسه ای که باعث زخم های معده می شود هنوز واضح نمی باشد. از میان عامل های مختلف که باعث زخم معده می شوند. زخم هایی که مسبب آنها استرس، مصرف الکل، و یا عفونت با هلیکو باکتر پیلوری است، واکنشهای اکسیژنی بخصوص تولید رادیکال آزاد هیدروکسیل عامل ایجاد زخم معده است. ثابت شده است که بسیاری از داروهای موجود در این روند، اثرات مفیدی در کنترل افزایش اسید و زخم دارند، اما استفاده طولانی از آنها همراه با اثرات جانبی تخریب کننده می باشد. از این رو بسیاری از تحقیقات برای یافتن ترکیبی است که اثر ضد ترشح اسید و ضد زخم داشته و به عنوان یک آنتی اکسیدان عمل کند. ملاتونین هورمون مترشحه از اپی فیز است که به صورت دارو نیز در دسترس می باشد. طبق مطالعات انجام شده بر روی آنزیم‌هایی که تولید رادیکالهای آزاد می کنند اثر گذاشته و آنها را کاهش می دهند و همچنین تولید گلوتاتیون پراکسیداز که یک آنتی اکسیدان قدرتمند است را افزایش می دهد و در مقابل رادیکالهای آزاد که حاوی هیدروکسیل هستند عمل دفاعی و آنتی اکسیدانی دارد و کاملاً نیز بی ضرر می باشد. پس باید نقش ملاتونین را به عنوان یک جلوگیری کننده از زخم معده بررسی کرد.
اتانول با آسیب پاتوژنز کبد کلستاتیک ارتباط دارد و به آسیب اکسیدایتو کمک می کند و ملاتونین باعث کاهش این آسیب ها می شود و چون ابتلا به زخم معده در افراد کلستاتیک بیشتر بوده و موکوس معده آنها حساسیت زیادی به عوامل مهاجم زخم زا دارد، ملاتونین می تواند در کاهش زخم این افراد، با مکانیسم منع عملکرد رادیکالهای آزاد، مؤثر باشد.
اهمیت موضوع:
ابتلا به زخم معده در بیماران کلستاتیک درمقایسه با جمعیت نرمال زیاد بوده آزمایشات متعدد نشان داده اند که موکوس معده حیوانات کلستاتیک حساسیت زیادی به استرس، اتانول و داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی ( NSAIDs) دارند. از سوی دیگر از ملاتونین، هورمونی که در غده اپی فیز سنتز می شود، اثرات متعددی همچون محافظت از سلولها در برابر رادیکالهای آزاد، تقویت سیستم ایمنی، جلوگیری از سرطان و افزایش طول عمر گزارش شده است. قرص ملاتونین در سوپر مارکتهای امریکا به راحتی در دسترس بوده و مورد استفاده قرار می گیرد. یکی از مهمترین اثرات گزارش شده ملاتونین نقش آن در جلوگیری از زخم معده می باشد. لذا با توجه به اینکه زخم معده در موجودات کلستاتیک زیاد مشاهده می گردد، به نظر می رسد چنانچه بتواند در کاهش زخم معده در این بیماران نقش داشته باشد، دارای اهمیت ویژه ای خواهد بود. مضاف بر اینکه زخم معده حاصل از رادیکالهای آزاد تولید شده به وسیله مصرف اتانول در جهان شایع بوده و ملاتونین یک داروی بی ضرر است.
فصل دوم
بررسی متون و مطالعات دیگران در این زمینه
زخم های پیتیک:
زخمهای پیتیک عبارت از ضایعاتی هستند که در مخاط معده یا دواز دهه قرار داشته و توسط عمل هضمی اسید و پسین معده آسیب پذیر می باشند. این لایه ها مناطقی هستند که عاری از مخاط بوده و به عمل هضم، حساسیت نشان می دهند، زخم ها اغلب درمحل اتصال بین تنه معده و آنتر قرار دارند.
حداکثر وفور زخم های معدی در حدود ششمین دهه زندگی به وقوع می پیوندد. تقریباً نیمی از زخمهای معدی در مردان اتفاق می افتد، زخم های معدی معمولاً عمیق بوده و به نواحی زیر مخاط نفوذ می کنند. زخم های خوش خیم معدی تقریباً همیشه با ورم ناحیه آنتر معدی همراه بوده و بیشتر با آتروفی مخاط با درجات مختلف توأم می باشند. %20 -10 بیماران با زخم های معدی خوش خیم به زخم دوازدهه نیز دچارند.(1)
اشکال غیر معمول اولسرپیتیک:
الف- سندروم زولینجر- الیسون: نوع شدیدی از اولسرپتیک است که در آن زخمهای صعب العلاج به هیپراسیدیتی شدید معدی و حداقل با یک گاسترینوما (تومورسلولی non-beta islet در پانکراس یا جاهای دیگر) همراه است.
ب- زخمهای استومال: به معنی تلاقی دو قسمت مختلف از روده کوچک است و معمولاً به زخمهای مارژینال معروف هستند و بیشتر در بیمارانی رخ می دهد که متحمل جراحی اولسر شده اند یا پس از یک دوره بهبودی مجدداً مبتلا شده اند.
اپیدمیولوژی:
اولسرپپتیک شایع ترین ناراحتی قسمت فوقانی دستگاه گوارش است.
الف- 4 تا 10% از جمعیت آمریکا مبتلا به زخمهای دواز دهه هستند و 05/0- 03/0 درصد مبتلا به زخمهای معدی هستند.
ب- تقریباً 80 درصد از اولسر پپتیک از نوع اولسر دواز دهه و بقیه از نوع اولسر معدی است.
ج- اکثر زخمهای دوازدهه در سنین بین 20 تا 50 سال اتفاق می افتد. وخامت زخمهای معدی در سنین بین 45 تا 55 سال مشاهده می شود.
د- احتمال وقوع زخمهای دوازدهه در مردها دو برابر زنها است ولی احتمال وقوع زخم معده در زن و مرد مساوی است.
هـ – 10 تا 20 درصد از افراد مبتلا به زخم معدی دچار زخم دوازدهه نیز هستند.
اتیولوژی:
علت واضحی برای تشکیل اولسرپیتیک شناخته نشده است، ولی فاکتورهای افزاینده احتمال وقوع بیماری عبارتند از:
1- فاکتورهای ژنتیکی
الف- احتمال وقوع اولسر در افرادی که دارای سابقه خانوادگی برای ابتلا به بیماری هستند دو برابر سایر افراد است.
ب- افراد با گروه خونی o تمایل بیشتری برای ابتلا به زخم دوازدهه و افراد با گروه خونی A تمایل بیشتری برای ابتلا به زخم معده دارند.
2- سیگار:
ریسک ایجاد بیماری اولسر پپتیک در افراد سیگاری بالاست به علاوه احتمال بهبود اولسر در افراد سیگاری کمتر و احتمال بازگشت اولسر در این افراد بیشتر است. نیکوتین موجب کاهش ترشح بیکربنات صفراوی و لوزالمعده می شود. همچنین سیگار کشیدن تخلیه شدن اسید معدی را به دوازدهه تسریع می کند.
3- داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی:
مصرف طولانی مدت داروهایی مثل آسپرین، ایندومتاسین و سایر NSAIDs تشکیل زخم پپتیک را تسریع می کنند.
الف- این داروها توسط انتشار معکوس یون هیدروژن به داخل مخاط باعث صدمه به مخاط معدی می شوند.
ب- این داروها با مهار سنتژ پروستا گلاندین ها که در محافظت از سلول مخاط نقش مهمی را به عهده دارند باعث صدمه به مخاط می شوند.
4- الکل:
با مصرف مقادیر زیاد الکل تحریکات مخاطی در معده ایجاد می شود.
5- قهوه:
قهوه معمولی و حتی قهوه دکافئینه، حاوی پپتیدهایی هستند که قادر به تحریک ترشح گاسترین می باشند. گاسترین هورمونی است که باعث تحریک جریان اسید معدی می گردد. در هر حال ارتباط مستقیمی بین مصرف قهوه و ایجاد اولسر پپتیک شناخته نشده است.
6- کورتیکو استروئیدها:
طی مطالعات اخیر کورتیکو استروئیدها ریسک بروز زخم را دو برابر می کنند. ( 8/1 در برابر 8/0). این داروها نشانه های ایجاد زخم را مخفی نموده و احتمال ایجاد زخم خونریزی و سوراخ شدگی را افزایش می دهند.
7- بیماریهای همراه:
اولسر پپتیک در بیماران آمفیزمی، هیپر پاراتیروئیدیسم، آرتریت روماتوئید و سیروز الکلی شایع تر است.
8- بالارفتن سن:
تخریب پیلور باعث برگشت صفرا به معده می شود و محیطی مناسب جهت تولید زخم ایجاد می کند. زیرا اسیدهای صفراوی یکی از فاکتورهای مهم در ایجاد اولسر معده هستند که باعث شکستن سد مخاطی و تغییر در حالت غشاء مخاطی می شوند.
